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3CL蛋白酶因其在冠狀病毒復制中的核心作用和高度保守性，被認為是廣譜抗冠狀病毒藥物的理想靶點，現已有多個3CL蛋白酶抑制劑獲批上市。但研究表明，目前已獲批的藥物雖然對β屬冠狀病毒3CL蛋白酶有效，但在面對其他屬類（α、γ、δ）冠狀病毒3CL蛋白酶時，其抑制效率明顯下降，尤其是針對上述新發現的可感染人的PDCoV和CCoV-HuPn-2018的3CL蛋白酶抑制效率較為微弱。因此，為應對日益復雜的冠狀病毒譜系，并儲備能抵御未知變異毒株的候選藥物，亟需開發能覆蓋全譜系“超廣譜”3CL蛋白酶抑制劑。近日，中國科學院上海藥物研究所等研究團隊，針對冠狀病毒傳播潛力及其耐藥性挑戰，突破了現有3CL蛋白酶抑制劑廣譜性不足的局限，即通過對全譜系冠狀病毒3CL蛋白酶進行深度生物信息學與結構解析研究，設計并獲得了具有“超廣譜”活性的3CL蛋白酶抑制劑，為研發廣譜抗冠狀病毒藥物提供了通用設計策略。研究團隊對涵蓋α、β、γ、δ四種屬類、26個亞屬的59種冠狀病毒3CL蛋白酶進行了系統的序列和結構分析，發現底物結合口袋中的S2和S4亞位點是決定抑制劑廣譜活性的關鍵變異區域。隨后，研究人員以奈瑪特韋為起點，通過解析其與PDCoV和CCoV-HuPn-2018 3CL蛋白酶的高分辨率晶體結構，并與SARS-CoV-2 3CL蛋白酶復合物結構進行對比分析，揭示了奈瑪特韋對兩種新病毒3CL蛋白酶活性減弱的分子機制，強調了修飾奈瑪特韋P2和P4片段，以增強廣譜抑制活性的重要性。基于此，研究團隊利用基于結構的藥物設計策略對奈瑪特韋結構進行優化。研究發現，通過縮小P2片段體積，并采用非環狀結構，可避開不同屬病毒3CL蛋白酶S2口袋的空間位阻。同時，通過精細調控P4片段，可增強對α屬病毒的適應性。經過多輪優化，研究團隊發現了化合物8。該化合物在分子水平和細胞水平，對四種屬類代表性的3CL蛋白酶均表現出強效抑制活性，即IC50值均小于100nM，EC50值處于1.2-13.4μM區間。為全面評估化合物8的廣譜活性，研究團隊進一步拓展了對該化合物的廣譜性評價譜系范圍。結果顯示，化合物8對32種涵蓋所有亞屬的3CL蛋白酶均表現出納摩爾級的強效抑制活性（IC50：19-146nM），并對多種臨床常見的奈瑪特韋耐藥突變體保持高度敏感。同時，細胞水平抗病毒實驗結果表明，化合物8對包括HCoV-OC43、HCoV-229E、SARS-CoV-2及其多種變體在內的人類冠狀病毒均具有良好抗病毒活性（EC50：0.01-3.3 μM），其體內抗病毒療效也在HCoV-OC43感染的小鼠模型中得到驗證。該研究系統探索并形成了一套針對廣譜抗病毒藥物靶點開展“超廣譜”抑制劑設計的完整流程和通用策略，為研發下一代廣譜抗冠狀病毒藥物奠定了基礎，也為應對未來可能出現的新型病毒提供了前瞻性儲備。相關研究成果發表在《先進科學》（Advanced Science）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院、湖北省等的支持。論文鏈接基于結構的廣譜3CL蛋白酶抑制劑設計與優化化合物8的“超廣譜”抑制活性