97久久精品人人做人人爽-97久久香蕉国产线看观看-996久久国产精品线观看-9999国产精品欧美久久久久久

蛋白質(zhì)需要正確折疊以發(fā)揮其生物學(xué)功能。TRiC（CCT）是真核生物中特有的II型分子伴侶素，負責協(xié)助折疊約10%的胞質(zhì)蛋白。TRiC在ATP的驅(qū)動下通過“開放—閉合”的構(gòu)象循環(huán)，完成底物蛋白的招募、折疊與釋放。但是，TRiC在完成底物折疊后如何釋放底物，一直是該領(lǐng)域內(nèi)懸而未決的問題。有研究發(fā)現(xiàn)，程序性細胞死亡蛋白5（PDCD5）能夠與開環(huán)構(gòu)象的TRiC結(jié)合，但二者結(jié)合的精確分子機制和生理意義仍不清楚。

近日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等，揭示了PDCD5在精子鞭毛與纖毛生物發(fā)生過程中的功能，闡明了PDCD5為TRiC功能循環(huán)中的調(diào)控因子，并在分子層面闡明了PDCD5調(diào)控TRiC底物釋放的分子機制，為理解蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控及相關(guān)男性不育癥的精準診療，提供了新的理論依據(jù)和研究視角。

研究顯示，小鼠生殖細胞或體細胞特異性敲除Pdcd5基因，導(dǎo)致精子鞭毛和體細胞纖毛結(jié)構(gòu)畸形，引發(fā)雄性不育和纖毛發(fā)生缺陷。研究進一步驗證了PDCD5與TRiC在小鼠睪丸中的相互作用，并解析了小鼠睪丸來源的TRiC結(jié)合PDCD5的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析顯示，PDCD5如同一把 “鑰匙”，結(jié)合于開環(huán)狀態(tài)TRiC的腔內(nèi)，主要與CCT1、CCT3和CCT4亞基的赤道結(jié)構(gòu)域相互作用。高分辨冷凍電鏡分析顯示，PDCD5以劑量依賴的方式提升TRiC處于開環(huán)構(gòu)象的比例，通過與TRiC的關(guān)鍵變構(gòu)網(wǎng)絡(luò)元件互作，協(xié)同穩(wěn)定TRiC的開放構(gòu)象。

研究進一步揭示，PDCD5與PhLP2A在TRiC開環(huán)腔內(nèi)存在競爭性結(jié)合，且結(jié)合位點空間重疊。機制上，PDCD5缺失導(dǎo)致延長型精子細胞中底物釋放延遲，鞭毛/纖毛相關(guān)蛋白滯留TRiC內(nèi)部，引發(fā)精子鞭毛畸形及體細胞纖毛發(fā)育缺陷。結(jié)構(gòu)分析顯示，PDCD5羧基末端的6個氨基酸是其與TRiC結(jié)合的關(guān)鍵，該區(qū)域突變可破壞相互作用并導(dǎo)致底物滯留。因此，PDCD5–TRiC相互作用介導(dǎo)鞭毛和纖毛相關(guān)底物的釋放，促進鞭毛生物發(fā)生和纖毛生成。

為闡釋PDCD5潛在的診療價值，研究開發(fā)了睪丸靶向脂質(zhì)納米顆粒遞送策略，將編碼野生型PDCD5的mRNA直接注射至Pdcd5敲除小鼠的睪丸中。結(jié)果顯示，注射野生型PDCD5 mRNA的小鼠，其睪丸大小、精子數(shù)量以及鞭毛畸形比例均得到改善，初步驗證了該遞送策略在男性不育治療中的應(yīng)用潛力。

這一研究揭示了PDCD5在鞭毛與纖毛發(fā)生過程中的生物學(xué)功能，并闡明了其作為TRiC功能循環(huán)的調(diào)控因子調(diào)控TRiC介導(dǎo)的底物釋放。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾病的發(fā)病機理提供了理論依據(jù)，還為此類疾病的干預(yù)治療提供了潛在的新靶點和技術(shù)儲備。

相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《分子細胞》（Molecular Cell）上。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會和中國科學(xué)院等的支持。

PDCD5在鞭毛和纖毛中促進TRiC復(fù)合體底物釋放作用的工作模型