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蛋白間相互作用界面的蛋白表面腔體在細胞信號調控和病毒入侵等過程中具有重要功能，但其結構淺、尺度較大，長期被認為難以通過傳統小分子實現穩定靶向，成為限制相關調控策略發展的重要瓶頸。近日，中國科學院深圳先進技術研究院系統揭示了納米材料靶向蛋白表面腔體的分子識別機制。研究以SARS-CoV-2刺突蛋白為模型體系，選取尺寸高度一致但表面化學性質不同的CeO?NPs和金納米顆粒，在嚴格控制尺寸變量的前提下，系統比較了納米材料表面化學性質對蛋白腔體靶向行為的影響。結果顯示，兩類納米顆粒均可通過與刺突蛋白結合發揮抗病毒作用，但其結合位點和分子機制存在顯著差異。CeO?NPs傾向于靶向富含天冬氨酸（Asp）殘基的中央腔體，通過與Asp羧基之間的配位作用實現穩定結合，從而阻斷S蛋白與宿主細胞ACE2受體的識別過程。而AuNPs主要結合富含精氨酸（Arg）殘基的側向腔體，依賴與Arg的靜電作用和氫鍵相互作用，靠近S1/S2酶切位點區域，干擾宿主蛋白酶介導的刺突蛋白激活過程。研究發現，在幾何尺寸可達的前提下，納米顆粒對蛋白腔體的選擇性靶向并非由尺寸單一因素決定，而是由材料表面化學性質與腔體局部氨基酸殘基所構成的微環境之間的相互作用方式所主導。只有同時滿足“結構幾何匹配”與“表面化學匹配”兩個條件，才能實現對特定蛋白腔體的精準識別與功能調控。研究從分子和界面層面系統闡明了“殘基驅動的腔體特異性識別機制”。機制在尺寸匹配等結構因素的基礎上，引入殘基微環境這一關鍵分子維度，進一步細化并完善了納米材料—靶蛋白相互作用的分子識別機制，為理解復雜蛋白表面局部結構的選擇性結合提供了明確且可推廣的物理化學依據。相關結果為納米材料靶向調控蛋白功能提供了可操作的設計原則，也為突破傳統小分子難以調控的“不可成藥”蛋白腔體建立了具有普適意義的理論框架。相關研究成果發表在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）上。研究工作得到國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、廣東省自然科學基金等的支持。論文鏈接氨基酸殘基驅動的尺寸匹配納米顆粒對SARS-CoV-2刺突蛋白腔體的選擇性靶向機制