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急性肺損傷可引發(fā)一系列嚴重后果。巨噬細胞作為肺部固有免疫的核心細胞，在炎癥調(diào)控、組織修復與纖維化進程中扮演關(guān)鍵角色。然而，不同來源巨噬細胞在肺損傷后的細胞命運轉(zhuǎn)變、動態(tài)響應和功能分工始終不明。近日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心團隊，結(jié)合遺傳譜系示蹤、單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、基因敲除技術(shù)，解析了組織駐留巨噬細胞與單核細胞來源巨噬細胞，在肺損傷修復及纖維化進程中的動態(tài)變化規(guī)律與功能差異，并闡明了Notch與Wnt/β-catenin信號通路的拮抗調(diào)控機制，為肺纖維化的靶向治療提供了新思路，并為理解肺部疾病發(fā)生的病理機制奠定了基礎(chǔ)。研究基于巨噬細胞特異性高表達CD68基因，構(gòu)建了CD68-rtTA四環(huán)素誘導型小鼠模型，并將該工具小鼠與TetO-Cre及R26-tdT報告小鼠雜交，實現(xiàn)了成年小鼠肺組織駐留巨噬細胞的特異性標記，為追蹤組織駐留巨噬細胞的動態(tài)變化提供了工具。同時，研究利用Ms4a3-CreER小鼠模型，實現(xiàn)了對單核細胞及其來源巨噬細胞的精準示蹤，為區(qū)分兩種來源的巨噬細胞奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。研究進一步以博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型為對象，追蹤了損傷后不同時間點巨噬細胞的數(shù)量變化與細胞命運。在急性炎癥期，肺組織駐留巨噬細胞數(shù)量急劇下降；在修復及纖維化期，駐留巨噬細胞數(shù)量趨于穩(wěn)定，其肺泡巨噬細胞亞群通過自我增殖實現(xiàn)部分恢復。與之相對，單核細胞來源的浸潤性巨噬細胞在炎癥期大量募集至損傷部位，初期分化為間質(zhì)巨噬細胞，伴隨纖維化進程，部分間質(zhì)巨噬細胞通過過渡態(tài)細胞亞群，轉(zhuǎn)化為肺泡巨噬細胞，至損傷后28天，浸潤性巨噬細胞占肺內(nèi)巨噬細胞總數(shù)的近50%，成為纖維化微環(huán)境的核心細胞群。為解析巨噬細胞的異質(zhì)性特征，研究開展了時間序列單細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析。聚類分析結(jié)果顯示，巨噬細胞是肺內(nèi)占比最高的免疫細胞群體，且其轉(zhuǎn)錄組特征隨損傷進程發(fā)生重塑。同時，研究首次鑒定出全新的巨噬細胞過渡亞群（Mac0）。Mac0是單核細胞來源巨噬細胞從間質(zhì)巨噬細胞向肺泡巨噬細胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵中間態(tài)，其功能偏向于細胞碎片清除、免疫調(diào)節(jié)和基質(zhì)重塑。為明確浸潤性巨噬細胞在肺纖維化中的作用，研究將Ms4a3-CreER系統(tǒng)與誘導性白喉毒素受體系統(tǒng)結(jié)合，構(gòu)建了可在他莫昔芬誘導后，通過注射白喉毒素特異性清除單核細胞及其后代的小鼠模型。博來霉素損傷前清除單核細胞，導致?lián)p傷后肺內(nèi)單核來源巨噬細胞數(shù)量減少。與此相應，肺組織的纖維化程度減輕，膠原沉積減少，成纖維細胞標志物表達下降。這表明，單核細胞來源的巨噬細胞，特別是后期出現(xiàn)的單核來源肺泡巨噬細胞，在驅(qū)動肺纖維化進程中起到關(guān)鍵作用。機制研究發(fā)現(xiàn)，Notch與Wnt/β-catenin信號通路在巨噬細胞命運調(diào)控中發(fā)揮拮抗作用。同時，單細胞轉(zhuǎn)錄組富集分析表明，Notch信號通路主要調(diào)控巨噬細胞的中間過渡階段，Wnt/β-catenin信號通路主導成熟肺泡巨噬細胞的功能維持，兩條通路的動態(tài)平衡決定了巨噬細胞的功能偏向。這一研究明確了組織駐留巨噬細胞主要參與炎癥早期的穩(wěn)態(tài)維持，單核細胞來源巨噬細胞是推動纖維化進展的重要力量，其向肺泡巨噬細胞的轉(zhuǎn)化過程是干預肺纖維化的關(guān)鍵靶點。研究同時鑒定了關(guān)鍵過渡態(tài)細胞亞群Mac0及相關(guān)調(diào)控通路，為肺纖維化的早期診斷與靶向治療提供了理論依據(jù)和潛在靶點。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術(shù)部、中國科學院等的支持。論文鏈接肺損傷與修復全過程中組織駐留巨噬細胞及單核來源巨噬細胞的動態(tài)變化