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與剛性微納米金屬材料相比，柔性微納米液態(tài)金屬擁有更強(qiáng)的順應(yīng)性和易于調(diào)控等特性。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，常規(guī)納米顆粒面臨“尺寸困境”：小尺寸顆粒易于細(xì)胞穿透，但滯留時(shí)間短；大尺寸顆粒雖滯留時(shí)間長(zhǎng)，但難以高效進(jìn)入細(xì)胞。如何實(shí)現(xiàn)“既進(jìn)得去，又留得住”成為納米藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵難題。近日，中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所研究團(tuán)隊(duì)，在可變形液態(tài)金屬納米顆粒（LMPs）的細(xì)胞內(nèi)外動(dòng)態(tài)行為機(jī)制研究中取得進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)利用液態(tài)金屬材料變形特性和自組裝肽修飾設(shè)計(jì)，使LMPs具備獨(dú)特的“動(dòng)態(tài)變形能力”。在細(xì)胞膜層面，可變形液態(tài)金屬納米顆粒可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向與自組裝，強(qiáng)化了微觀定向傳質(zhì)效果，提升了腫瘤細(xì)胞對(duì)其內(nèi)吞效率。進(jìn)入溶酶體后，酸性/酶微環(huán)境作用使得液態(tài)金屬氧化膜逐漸消失，從而觸發(fā)金屬顆粒的自融合，實(shí)現(xiàn)“先小后大”的細(xì)胞內(nèi)尺寸躍遷。數(shù)理計(jì)算和透射電鏡微觀對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，將融合過(guò)程劃分為慣性限制粘性階段、過(guò)渡階段以及慣性控制階段，為持續(xù)線粒體應(yīng)激與誘導(dǎo)細(xì)胞死亡效應(yīng)放大提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。從溶酶體逃逸后，可變形液態(tài)金屬顆粒持續(xù)釋放的鎵離子進(jìn)一步介導(dǎo)了線粒體損傷機(jī)制，釋放的Ga3+通過(guò)鐵替代途徑破壞線粒體鐵硫簇組裝，干擾了線粒體電子傳遞鏈功能，進(jìn)而觸發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡。這從理論及實(shí)驗(yàn)層面，揭示了液態(tài)金屬納米顆粒在腫瘤微環(huán)境中的靶向自組裝、細(xì)胞內(nèi)自融合及溶酶體逃逸全鏈條動(dòng)態(tài)作用機(jī)制，為新一代智能納米藥物設(shè)計(jì)提供了新思路。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步結(jié)合不可逆電穿孔的破膜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，LMPs可促進(jìn)損傷相關(guān)分子模式和腫瘤抗原向細(xì)胞膜外部釋放，并激活樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和記憶性T細(xì)胞分化，形成長(zhǎng)效抗腫瘤免疫記憶。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)復(fù)挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了“腫瘤特異性免疫記憶”的建立：聯(lián)合治療可誘導(dǎo)更強(qiáng)的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并在同源腫瘤再接種中獲得顯著保護(hù)；而對(duì)異源腫瘤并未表現(xiàn)出同等保護(hù)，提示該記憶應(yīng)答具有抗原特異性。這為“局部治療—系統(tǒng)免疫—長(zhǎng)期記憶”的閉環(huán)提供了證據(jù)支撐，也凸顯了該策略在“原位疫苗化”方向的潛力。團(tuán)隊(duì)通過(guò)生物傳熱傳質(zhì)、材料學(xué)和醫(yī)學(xué)等多學(xué)科交叉融通形成科研合力，闡明了可變形液態(tài)金屬納米顆粒“由小變大、由外入內(nèi)、由靜變動(dòng)”的物理化學(xué)作用機(jī)制，也為解決納米材料在單細(xì)胞中的滯留與滲透矛盾提供了新思路。相關(guān)研究成果發(fā)表在《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）上。論文鏈接液態(tài)金屬納米顆粒介導(dǎo)線粒體損傷實(shí)現(xiàn)腫瘤疫苗式免疫治療的總體策略靶向與自組裝協(xié)同提升細(xì)胞攝取并定位至溶酶體