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RNA修飾對RNA剪接加工、出核轉運，以及RNA穩定性和翻譯效率具有重要調控作用。然而，現有研究大多局限于單一修飾類型，依賴免疫沉淀、化學轉換等檢測方法，難以實現多種RNA修飾的同時檢測。因此，如何在同一轉錄本上系統解析不同修飾的分布模式，探究修飾間的協同或競爭關系，并闡明它們如何共同調控RNA剪接加工等關鍵生物學過程，是該領域面臨的重要挑戰。近期，中國科學院動物研究所研究團隊，提出了基于納米孔RNA直接測序技術與深度學習策略的RNA修飾圖譜解析算法ORCA。該算法通過對RNA修飾位點的整體識別及基于RNA修飾位點數據庫的遷移學習注釋，實現了多種RNA修飾類型的系統鑒定，且該算法利用納米孔測序的單分子關聯信息，精準解析了RNA中臨近修飾位點間的復雜互作關系，提示了RNA修飾與剪接加工過程之間的潛在協同調控模式。研究團隊通過信號多態性特征提取與域對抗學習策略，克服了RNA修飾檢測對特定修飾類型訓練集的依賴問題。同時，算法ORCA利用RNA修飾在轉錄本上的“不完全性”，提取了修飾與未修飾RNA分子在同個堿基上產生的信號多態性特征，并結合域對抗學習策略，使模型能夠選擇性學習不同修飾類型間的共性特征。基于該策略，該算法僅需使用6種體外轉錄合成的RNA修飾數據集進行訓練，即可在mRNA和核糖體RNA中，對超15種修飾類型進行系統識別與化學計量比預測，拓展了現有DRS數據中可解析的RNA修飾類型范圍。在此基礎上，研究團隊建立了基于遷移學習的RNA修飾類型注釋方法。該方法綜合利用同類修飾位點間的電信號擾動相似性與序列基序偏好性，并結合大量RNA修飾數據資源，對識別到的修飾位點進行系統注釋及標簽遷移訓練，從而實現多種已知RNA修飾類型的可靠注釋。同時，研究團隊將背景修飾位點的隨機采樣作為負樣本訓練，有效避免了對未知新型修飾類型的錯誤分類。在保證結果可靠性的同時，明顯擴充了已知RNA修飾位點的數量。研究團隊進一步利用SGNex項目中多個人類細胞系的RNA直接測序數據，構建了跨細胞類型的RNA修飾全景圖譜，發現了RNA修飾位點在轉錄本上呈現系統的成簇分布。同時，研究團隊基于納米孔測序獨特的單分子支持信息，建立了可在單分子水平上，對鄰近修飾位點間的協同或互斥進行系統鑒定的修飾簇互作識別模型。該模型發現，在轉錄本異構體特異的修飾位點附近，剪接調控因子及修飾相關RNA結合蛋白的結合位點顯著富集。這一結果表明，RNA修飾與剪接加工過程之間存在系統性的功能關聯，為深入研究轉錄組表觀修飾多樣性及其復雜的調控機制提供了研究思路。該研究通過納米孔RNA直接測序技術與人工智能算法深度融合，實現了RNA修飾檢測種類與數量的明顯提升，揭示了RNA修飾位點的系統性鄰近分布及其協同調控模式，為解碼RNA修飾的動態互作及其在不同生物學背景下的調控機制提供了計算生物學工具。相關研究成果發表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、浙江省等的支持。論文鏈接基于深度學習的RNA修飾系統識別與注釋模型