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中國(guó)科學(xué)院西北高原生物研究所研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)多組學(xué)技術(shù)揭示了牛遠(yuǎn)緣雜交后代雄性不育的分子機(jī)制，并為理解家畜精子發(fā)生關(guān)鍵事件的分子調(diào)控提供了重要模型。研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)繪制了普通牛、牦牛、普通牛與牦牛的雜交F1代（犏牛）和回交一代（BC1）睪丸細(xì)胞各生精階段生殖細(xì)胞及體細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征圖譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普通牛和牦牛睪丸中存在7種精原細(xì)胞、10種精母細(xì)胞和11種精子細(xì)胞亞型，而犏牛睪丸中僅鑒定出7種精原細(xì)胞和6種初級(jí)精母細(xì)胞亞型，表明其生精過(guò)程存在嚴(yán)重阻滯。犏牛精母細(xì)胞在減數(shù)分裂I前期的雙線(xiàn)期到終變期停滯，并伴隨DNA雙鏈斷裂修復(fù)缺陷及性小體形成受損。相比之下，回交一代睪丸中出現(xiàn)了圓形和少量長(zhǎng)形精子，生精阻滯得到緩解，且其長(zhǎng)形精子經(jīng)顯微授精后可支持胚胎發(fā)育。進(jìn)一步的分子機(jī)制分析揭示，犏牛生精細(xì)胞中有42.23%的基因表達(dá)異常，其中精母細(xì)胞中68.72%的異常表達(dá)基因在回交一代中恢復(fù)正常。特別值得注意的是，有40余個(gè)X連鎖基因在犏牛粗線(xiàn)期精母細(xì)胞中異常高表達(dá)，但在回交一代中恢復(fù)至正常水平，提示性染色體失活異常是導(dǎo)致不育的關(guān)鍵因素之一。這些發(fā)現(xiàn)表明，減數(shù)分裂I前期的缺陷是犏牛精子發(fā)生失敗的主要原因，其根源在于生殖細(xì)胞中特定基因集的失調(diào)。基于Dobzhansky-Muller雜交不兼容模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在回交一代中表達(dá)恢復(fù)的661個(gè)基因攜帶有基因組結(jié)構(gòu)變異。這些變異在精原細(xì)胞中與基因上調(diào)相關(guān)，在精母細(xì)胞中則與基因下調(diào)相關(guān)。結(jié)合蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)鑒定出24個(gè)在犏牛精母細(xì)胞中表達(dá)和蛋白豐度均異常、但在回交一代中恢復(fù)的基因，其中包括TDRD1、CLGN、CDK5RAP2和DDHD1等已知精子發(fā)生功能基因。研究為篩選影響犏牛精母細(xì)胞粗線(xiàn)期DSBs修復(fù)和性染色體失活的關(guān)鍵分子及其調(diào)控通路提供了數(shù)據(jù)集，從而在分子遺傳學(xué)層面為探尋犏牛雄性不育的誘因和制定遺傳矯正策略奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)，這項(xiàng)工作有助于闡明牛精子生成的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為大型哺乳動(dòng)物的精子發(fā)生提供了重要的見(jiàn)解，并為探索大型動(dòng)物物種形成和生殖隔離機(jī)制提供了重要信息。相關(guān)研究結(jié)果以Dynamic regulation of spermatogenesis and hybrid sterility revealed by single-cell analysis in yak and cattle?為題，發(fā)表在Molecular Biology and Evolution上。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持。論文鏈接普通牛和牦牛雜交后代和回交睪丸組織單細(xì)胞圖譜分析普通牛、牦牛、犏牛及BC1各類(lèi)生殖細(xì)胞亞型中攜帶基因組結(jié)構(gòu)變異的差異表達(dá)基因