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　　肝臟葡萄糖輸出在維持機體血糖穩態的精密調節網絡中具有重要作用。葡萄糖-6-磷酸（G6P）作為糖原分解與糖異生途徑的共同終末產物，其向內質網腔的跨膜轉運，是肝臟釋放葡萄糖至血液循環的限速步驟。介導這一關鍵轉運任務的功能蛋白，為內質網膜上的葡萄糖-6-磷酸轉運蛋白1（G6PT1）。G6PT1的功能完整性至關重要：其功能喪失會引發嚴重的常染色體隱性遺傳代謝病——Ib型糖原貯積癥，患者臨床表現為危及生命的低血糖、肝腫大及中性粒細胞功能障礙；與之相對，在2型糖尿病中，適度且可逆地抑制G6PT1活性，可有效降低肝臟過度的葡萄糖輸出，因而成為調控血糖的潛在有效治療策略。研究證實，天然化合物綠原酸（CGA）可抑制G6PT1，且在臨床實驗中被證實能有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，因此被視為前景廣闊的潛在抗糖尿病藥物。盡管G6PT1生理與病理意義重大，但學界對其底物識別機制、磷酸耦合驅動G6P轉運的分子路徑、蛋白構象的動態變化規律，以及CGA實現特異性抑制的作用機制等問題尚不明晰。

　　1月31日，中國科學院生物物理研究所研究團隊，綜合運用冷凍電鏡單顆粒分析技術，解析獲得了人源全長野生型G6PT1在多種功能狀態下的高分辨率三維結構，包括無底物的內向開口構象、結合底物G6P的內向開口構象、結合共底物無機磷酸（Pi）的外向開口構象，以及結合CGA的內向開口構象。這一系列結構如同一套動態的分子“快照”，首次從原子層面系統揭示了G6PT1的轉運機制與抑制機理。

在底物識別方面，研究團隊揭示了帶負電的G6P分子被包裹于高度正電性中央結合口袋的結合模式，并鑒定出多個關鍵氨基酸殘基。功能實驗證實，上述位點發生突變后，會嚴重損害G6PT1的轉運活性。同時，臨床上引發Ib型糖原貯積癥的多個高頻致病突變，如R28C/H、W118R、W138R等，位于該結合口袋的核心區域。這從結構層面直接闡明了其致病機理，即這類突變破壞了底物結合所需的精確化學環境。

同時，研究發現，在結合Pi的外向開口構象中，Pi的結合位點與G6P分子磷酸基團的位置高度相似，且二者共享部分相同的結合殘基。其轉運過程中的構象變化，會輕微改變底物結合口袋的殘基排布，為G6P釋放到內質網創造了有利條件。這一發現為經典的“Pi/G6P反向交換”模型提供了直接的結構證據，并表明Pi通過競爭性結合，促進G6P從口袋中釋放，進而驅動整個轉運循環。此外，研究團隊通過結構分析與功能驗證，揭示了構象轉換過程中穩定蛋白不同功能狀態的關鍵相互作用，闡明了維持G6PT1轉運蛋白構象動態平衡的結構基礎。

研究團隊進一步聚焦CGA抑制機制，發現CGA分子以類似“分子楔子”的方式，結合于G6PT1的內向開口構象。該機制不僅可部分占據底物G6P的結合位點，實現競爭性抑制，也能結合穩定蛋白質的內向開口狀態，阻止蛋白質向外向開口轉換，進而封鎖構象轉換路徑，使轉運循環停滯。同時，CGA結合的關鍵氨基酸在SLC37家族其他成員中并不保守，這為設計高選擇性G6PT1抑制劑效應奠定了基礎。

該研究系統揭示了G6PT1底物識別、磷酸耦合轉運、構象動態變化，以及CGA特異性抑制的分子機理，并將GSD1b的致病突變解釋提升至原子層面，加深了學界對Ib型糖原貯積癥的理解。同時，該研究以G6PT1為靶點，為研發治療2型糖尿病的新型藥物提供了新視角，有助于研發出效價更高、選擇性更強、藥代動力學性質更優的下一代降糖候選藥物。

相關研究成果發表在《科學進展》（Science Advances）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院的支持。

論文鏈接

G6PT1的總體結構

G6PT1底物識別及轉運機制

CGA抑制G6PT1轉運的分子機制