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肺在進行環境—機體氣體交換時，通常會直接暴露于環境中的病原體，易被病原體侵襲并引發肺部炎癥反應。肺神經內分泌細胞（PNECs）大多分布于氣道的分叉處，可感知肺部內環境變化，接受迷走神經支配，并向迷走神經元傳遞信息。迷走神經的感覺神經元分布于結狀神經節（NG），負責將肺部的病原信息傳遞至孤束核，進而實現神經對肺部病原信號的調控。然而，學界對迷走神經感覺神經元如何感知肺部病原信息、誘導肺部急性炎癥反應的神經環路與分子機制尚不明晰。1月29日，中國科學院上海藥物研究所研究團隊，聚焦迷走神經NG感覺神經元與PNECs之間形成的神經回路，系統解析了NG的TRPA1神經元識別肺部細菌內毒素（LPS）、促進NG的CGRP應答并活化PNECs、加重肺部炎癥反應的機制，為學界理解肺部炎癥的神經調控提供了新視角。研究發現，迷走神經NG感覺神經元通過MYD88依賴機制，來感知氣道內LPS，并驅動肺部炎癥反應。同時，特異性敲除NG中的Myd88，可減弱LPS誘導的迷走神經電興奮、NG神經元激活，以及肺部炎癥因子表達；而在NG中特異性回補Myd88，則可逆轉上述效應。研究進一步顯示，在肺內識別LPS并促進迷走神經電興奮的關鍵分子，是NG神經元表達的TRPA1，且在NG上特異性剔除TRPA1，會明顯降低肺內LPS刺激引起的迷走神經電興奮和炎癥因子水平。在機制層面，TRPA1可識別LPS，促進神經元MYD88寡聚化，增加神經元鈣內流并誘導其活化。神經節轉錄組分析發現，LPS刺激后，NG神經元中αCGRP（Calca）的表達明顯升高，且這類神經元主要為TRPA1+ 神經元。αCGRP+ NG神經元廣泛投射至肺神經內分泌細胞簇，其神經末梢釋放的CGRP可激活PNECs表面的CGRP受體，進而促進Calca轉錄。同時，PNECs產生的CGRP，可進一步促進肺部中性粒細胞的炎癥反應。實驗證實，特異性消融或敲除NG中的αCGRP神經元，均能減弱PNECs中CGRP的表達及肺部炎癥反應；特異性消融PNECs，也可以減輕LPS誘導的肺部炎癥反應。同時，PNECs還能產生GABA，進而對NG神經元進行負反饋調控，以防炎癥反應過度放大。該研究揭示了迷走神經NG的TRPA1+神經元末梢支配PNECs、識別肺內LPS激活NG神經元的CGRP應答，并促進PNECs合成CGRP，進而放大肺部炎癥應答的神經免疫調控機制。相關研究成果發表在《先進科學》（Advanced Science）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、上海市等的支持。論文鏈接迷走神經TRPA1+αCGRP+感覺神經元與PNECs形成環路調控肺部炎癥反應肺內LPS刺激可升高迷走神經電興奮和激活NG神經元