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????近年來，多肽類藥物的有效性與安全性優勢日益凸顯，多種創新療法已獲批用于臨床治療。DNA編碼多肽文庫（PDEL）憑借高通量、操作簡便、樣品需求量低、篩選成本可控及流程高效等特點，在非天然多肽分子研究領域展現出獨特優勢，其通過化學合成，實現了多肽序列與DNA標簽的共價偶聯，突破了傳統多肽展示技術的化學兼容性局限，并可靈活引入非天然氨基酸，拓展了多肽藥物的設計與優化空間。然而，現有PDEL缺乏有效純化手段，在文庫長度、整體純度及序列均一性方面存在明顯不足。隨著多肽長度增加，Fmoc氨基酸與DNA偶聯過程中的未反應原料及副產物逐步累積，截短肽與非目標序列比例升高且逐步占據主導，導致PDEL整體質量隨長度增加而明顯下降。這種質量劣化不僅降低篩選效率，還易引入大量假陽性、假陰性結果，干擾真實高親和力配體的識別，進而增加高質量多肽分子的發現難度。????針對上述問題，中國科學院上海藥物研究所研究團隊提出了新型非天然多肽文庫構建策略。該策略通過固相捕獲與純化相結合的設計，有效突破了傳統DNA編碼多肽文庫在質量控制與序列偏向方面的技術瓶頸，為高效篩選與開發多肽藥物提供了更穩健、可拓展的基礎平臺。研究團隊提出了基于疊氮修飾Fmoc（mFmoc）保護氨基酸的PDEL構建策略。該策略借助點擊化學反應，使疊氮功能化氨基酸在建庫時與炔基修飾介孔硅膠固相載體發生高效共價偶聯；隨后，在常規5%哌啶Fmoc脫保護條件下，同步實現多肽釋放與固相純化，最終獲得高純度DNA編碼多肽文庫。通過在每輪合成后進行固相純化，研究團隊構建了由5個殘基組成、整體純度超過95%的DNA編碼多肽文庫，明顯提升了文庫質量與序列可靠性。為驗證該策略的有效性，研究團隊以轉鐵蛋白受體1（TfR1）為篩選靶點，采用純化PDEL與傳統DNA編碼D型多肽文庫進行平行篩選與系統比較。結果表明，基于純化策略構建的文庫所獲得的候選多肽在序列同源性及靶點特異性方面均得到明顯提升，證明了該方法在提高篩選準確性與效率方面的優勢。研究團隊進一步對純化文庫中富集度較高的候選序列開展化學合成與體外功能驗證，獲得了多個對TfR1具有納摩爾級親和力的結合肽。其中，代表性分子TR17的解離常數達到176nM，展現出良好的結合活性。上述結果表明，該策略為構建高質量、可引入非天然結構單元的DNA編碼多肽文庫提供了穩健且可擴展的技術路徑，標志了多肽藥物發現領域的重要技術進展。2月18日，相關研究成果發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會的支持。論文鏈接傳統DNA編碼多肽文庫與基于mFmoc氨基酸純化策略構建PDEL的示意圖傳統DNA編碼多肽文庫與純化PDEL在親和篩選結果上的對比分析