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細胞的存活與死亡受到精密的分子信號網絡調控。腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）作為重要的多效能跨膜受體，正是其中的關鍵“調控開關”。它介導的信號通路，在細胞死亡、炎癥和免疫反應中發揮關鍵作用，而其在胞內的信號復合物（復合物I）的動態結合和解離，會在十幾分鐘內決定細胞存亡。長期以來，這一復合物在TNFR1受到細胞外配體TNF激活后，快速組裝和解體的驅動機制始終是TNFR1領域的重要未解之謎。日前，中國科學院上海有機化學研究所研究團隊，揭示了電偶極矩作用力驅動TNFR1通路復合物I的動態變化機制，為學界理解細胞信號調控機制提供了全新視角。研究團隊首先通過實驗，成功捕捉到復合物I的核心結構，并用冷凍電鏡技術解析了其高分辨率結構。結構分析顯示，該核心是由TNFR1、TRADD和RIPK1的31個死亡結構域單元組成的螺旋型超大復合物，它們有序排列為6層五聚體，形成典型的螺旋型纖維結構。該復合物的結構特征十分鮮明：5個TRADD死亡結構域首先組裝成一個五聚體核心，其上下表面分別結合了兩層TNFR1和RIPK1五聚體。結構分析和突變體功能研究表明，來自TNFR1、TRADD和RIPK1的三類死亡結構域通過良好互補的靜電表面，形成特異性相互作用，最終組裝成高度有序的螺旋型復合物。這一清晰的結構圖譜，讓研究團隊得以從分子層面，進一步探索復合物I組裝與解體的內在驅動力。研究團隊結合結構分析、突變體功能研究和計算分析，找到了驅動復合物I動態變化的 “隱形推手”——電偶極矩作用力。計算分析發現，三種死亡結構域形成的螺旋型纖維表面，存在大量正負電荷高度分離的特征，這使得三種死亡結構域寡聚體之間形成了明顯的遠程電偶極矩相互作用。而這一相互作用的方向，正是決定復合物I組裝與解離的關鍵。該研究首次發現了電偶極矩之間的長程相互作用在細胞信號轉導中的重要生物學功能，解釋了TNFR1復合物I快速組裝又精準解離的動態行為，對揭示細胞死亡與存活的分子開關機制具有重要意義。相關研究成果發表在《自然》（Nature）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、中國科學院、上海市的支持。論文鏈接TNFR1信號復合物動態組裝和解體機制圖