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近日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所等發(fā)現(xiàn)，肝臟腫瘤中硒蛋白P（SEPP1）可誘導腫瘤微環(huán)境中性粒細胞發(fā)生衰老樣重編程，通過表觀遺傳修飾重塑肝癌的免疫抑制性微環(huán)境，從而促進腫瘤進展。該研究明確了肝癌中硒干預靶向中性粒細胞的免疫干預策略。肝細胞癌是高發(fā)的惡性腫瘤。目前已發(fā)現(xiàn)衰老樣中性粒細胞具有免疫抑制功能，但其在肝癌中的分子特征及誘導機制尚不明確；流行病學研究也顯示，血清硒和SEPP1水平降低與肝癌風險增加相關，但背后的生物學機制不明。研究發(fā)現(xiàn)，SEPP1在肝癌組織中顯著下調(diào)。研究利用單細胞轉錄組測序技術，在肝癌組織中鑒定出一群獨特的“衰老樣”腫瘤浸潤中性粒細胞。這群細胞高表達相關特征基因，展現(xiàn)出顯著的衰老相關分泌表型。實驗證明，肝臟特異性敲低SEPP1，會增加這群衰老樣中性粒細胞占比，進而抑制免疫殺傷細胞的浸潤與活性，加速肝癌進展。機制研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的SEPP1，是中性粒細胞通過脂蛋白受體攝取硒的關鍵載體。當肝癌因高氧化應激壓力下SEPP1缺失時，會引發(fā)中性粒細胞內(nèi)硒代謝紊亂，造成硒化氫產(chǎn)量不足及S-腺苷甲硫氨酸累積。這種硒代謝穩(wěn)態(tài)紊亂，會提升相關組蛋白修飾，在表觀遺傳水平上開啟促衰老基因及衰老相關分泌特征基因的表達，驅動中性粒細胞的衰老樣重編程表征。臨床轉化研究證實，機體硒補充能夠恢復肝臟SEPP1水平，逆轉中性粒細胞的衰老樣表型，提升抗PD-1免疫治療在肝癌模型中的療效。與機制結論相符，使用衰老細胞清除藥物也能減輕SEPP1缺失引發(fā)的腫瘤負擔、恢復肝癌抗腫瘤免疫細胞活性。該研究明確了微量元素硒細胞代謝與抗中性粒細胞衰老的分子紐帶，也為構建基于硒營養(yǎng)—免疫代謝的肝癌綜合治療提供了理論依據(jù)。相關研究成果在線發(fā)表在Gut上。研究工作得到科學技術部和國家自然科學基金委員會等的支持。論文鏈接硒蛋白P缺乏通過誘導中性粒細胞衰老和免疫抑制微環(huán)境促進肝癌進展