1994年始，主持國際大射電望遠鏡計劃的中國推進工作。提出利用喀斯特洼地作為望遠鏡臺址，建設巨型球面望遠鏡作為國際一平方公里陣（SKA）的單元，啟動貴州選址。在14年艱苦創業過程中，主編FAST科學目標，指導各項關鍵技術的研究及模型試驗。提出的索網支撐反射面設想最終發展為FAST主動反射面設計方案；組織攻關，發明了500MPa耐疲勞拉索，突破了高效握拔力錨固技術、大跨度索網安裝和精度控制等難題；提出通過“水環”和運動配重擴大焦艙的運動空間同時增加系統阻尼的設計；高強度參與FAST接收機國際聯合設計；提出的多項工程地質、水文地質建議被地學領域同行采納。
1999－2001年，任中科院創新工程重大項目“FAST預研究”首席科學家；2002-2005年，主持中科院知識創新工程重要方向項目“FAST關鍵技術優化研究”；2004-2008年，主持基金委重點項目“FAST的總體設計與關鍵技術研究”；2005-2007年，主持院長辦公會議批復的《國家重大科學工程項目FAST前期研究》。
自2005年起，主持完成500米口徑球面射電望遠鏡FAST的立項、可行性研究及初步設計。主編科學目標，指導各項關鍵技術的研究及其模型試驗。2007年7月FAST作為“十一五”重大科學裝置正式被國家批準立項；2008年，國家發改委批復了FAST的可行性研究報告；2009年，中科院和貴州省人民政府聯合批復了FAST項目初步設計及概算；2011年開工令下達，先后150多家國內一流企業相繼投入FAST建設。2016年9月25日，FAST工程正式竣工，習近平主席在工程竣工之日發來賀信，劉延東副總理親臨現場視察并致辭。
FAST是具有我國自主知識產權、世界最大單口徑、最靈敏的射電望遠鏡。以南仁東為首的科學家和工程技術人員提出了三項自主創新：利用貴州天然的喀斯特洼坑作為臺址；洼坑內鋪設數千塊單元組成500米口徑球冠狀主動反射面；采用輕型索拖動機構和并聯機器人，實現望遠鏡接收機的高精度定位。在工程建設過程中，克服諸多施工建設困難、突破一系列技術難題，按工期高質量完成了建設任務，并產生了多項技術創新成果，推動技術進步與產業升級，其中，FAST創新的索網技術成果獲2015年鋼結構協會科學技術獎特等獎、2016年廣西技術發明一等獎和2016年北京市科學技術獎一等獎。2017年1月南仁東同志獲“CCTV2016年度科技創新人物”。2017年5月，南仁東同志獲得“2017年全國創新爭先獎章”。
全新的設計思路，加之得天獨厚的臺址優勢，FAST突破了望遠鏡的百米工程極限，開創了建造巨型射電望遠鏡的新模式。作為世界最大的單口徑望遠鏡，FAST將在未來10～20年保持世界一流設備的領先地位。FAST的落成啟用，對我國在科學前沿實現重大原創突破、加快創新驅動發展具有重要意義。
