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中國科學(xué)院生物物理研究所研究員許瑞明、朱冰和薛愿超課題組合作，系統(tǒng)揭示了人逆轉(zhuǎn)座子LINE-1靶向整合基因組的重要機(jī)制。該研究刷新了對LINE-1逆轉(zhuǎn)座機(jī)制的認(rèn)知，也為基于逆轉(zhuǎn)座調(diào)控的藥物研發(fā)提供了新的理論依據(jù)。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《科學(xué)》。

類基因組中存在大量具有“跳躍”能力的逆轉(zhuǎn)座子序列。這些序列在胚胎發(fā)育、免疫及神經(jīng)系統(tǒng)等特定階段和環(huán)境下被激活，發(fā)揮重要生理功能。但在病毒感染、腫瘤發(fā)生和機(jī)體衰老等狀態(tài)下，它們也可能異常活化，導(dǎo)致基因調(diào)控紊亂和基因組不穩(wěn)定。人體中唯一具有自主轉(zhuǎn)座活性的逆轉(zhuǎn)座子是長散在元件-1，即LINE-1，也是絕大多數(shù)逆轉(zhuǎn)座子的遷移載體。然而，其靶向整合的分子機(jī)制一直不清楚。

該研究從結(jié)構(gòu)和生化角度闡明了LINE-1逆轉(zhuǎn)座過程中核酸底物的結(jié)合模式以及DNA結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的靶向切割機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，LINE-1編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶ORF2p主要通過電荷相互作用與DNA骨架結(jié)合，而非依賴特定序列識別。研究人員通過單顆粒冷凍電鏡解析其高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了ORF2p在DNA切割和逆轉(zhuǎn)錄過程中的構(gòu)象變化規(guī)律。進(jìn)一步的跨物種結(jié)構(gòu)比對顯示，逆轉(zhuǎn)座酶在進(jìn)化過程中既具有保守性，也存在差異性，揭示了LINE-1整合與細(xì)胞復(fù)制周期相關(guān)的分子基礎(chǔ)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adu3433

（原載于《中國科學(xué)報》?2025-10-16 第1版 要聞）