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臨港實驗室研究員蔣軼聯(lián)合中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強、楊德華等，鑒定了去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體（NET）內(nèi)向開放構(gòu)象特異性的變構(gòu)位點，提出了靶向該構(gòu)象的阻斷劑識別新機制“瓣膜模型”，發(fā)現(xiàn)了具有體內(nèi)外抗抑郁活性的小分子，為理解NET及其他單胺轉(zhuǎn)運體的配體調(diào)控機制奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎，也為開發(fā)靶向單胺轉(zhuǎn)運體的抗抑郁等神經(jīng)精神疾病藥物提供了新思路。近日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《細胞》。NET是單胺轉(zhuǎn)運體家族的重要成員，負責再攝取大腦突觸間隙的去甲腎上腺素和多巴胺，與血清素轉(zhuǎn)運體及多巴胺轉(zhuǎn)運體共同維持突觸單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。NET在調(diào)節(jié)情緒、注意力及應激反應中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，是治療重度抑郁癥和注意缺陷多動障礙等神經(jīng)精神疾病的重要藥物靶點。然而，NET如何被不同藥物精準調(diào)控，尤其是其構(gòu)象選擇性與變構(gòu)調(diào)控機制，仍有待深入研究。研究團隊解析了人源NET與抗抑郁藥物左米那普侖、維拉佐酮，以及NET與多巴胺轉(zhuǎn)運體雙重再攝取抑制劑伐諾司林結(jié)合的3個冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。NET在3種復合物中均呈現(xiàn)內(nèi)向開放構(gòu)象。其中，左米那普侖結(jié)合于一個NET內(nèi)向開放構(gòu)象特異的新型變構(gòu)位點。該位點被命名為S3，區(qū)別于中央正構(gòu)位點S1和靠近胞外區(qū)的外向開放構(gòu)象變構(gòu)位點S2。不同的是，維拉佐酮和伐諾司林同時占據(jù)S1與S3位點。研究團隊進一步提出了NET抑制劑識別的“瓣膜模型”，即NET內(nèi)向開放空腔中的兩個關(guān)鍵苯丙氨酸殘基如同“心臟瓣膜”，其側(cè)鏈相對排列，且側(cè)鏈構(gòu)象隨不同抑制劑的結(jié)合而發(fā)生改變。這兩個殘基將內(nèi)向開放空腔分隔為內(nèi)室與外室兩個非對稱區(qū)域，不同化學結(jié)構(gòu)的抑制劑被“瓣膜”引導結(jié)合至不同區(qū)域。基于“瓣膜模型”，研究團隊對包含超過52萬種小分子的化合物庫進行了針對NET內(nèi)向開放構(gòu)象的虛擬篩選和驗證，最終獲得活性化合物F3288-0031。該化合物在體外表現(xiàn)出強效的NET抑制活性，并在小鼠強迫游泳實驗中顯示出明確的抗抑郁樣效果，且未影響自發(fā)活動。藥代動力學與脫靶效應研究表明，F(xiàn)3288-0031能夠有效入腦，主要通過抑制NET和血清素轉(zhuǎn)運體發(fā)揮治療作用，且與其他關(guān)鍵神經(jīng)靶點的交叉反應性較低，顯示出良好的成藥性與安全性。相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.002（原載于《中國科學報》?2025-10-30 第1版 要聞）