97久久精品人人做人人爽-97久久香蕉国产线看观看-996久久国产精品线观看-9999国产精品欧美久久久久久

小兒共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（A-T）是一種由ATM基因突變引起的嚴(yán)重遺傳性神經(jīng)退行性疾病，雖然發(fā)病率極低，但其殘酷的病程和無法治愈的現(xiàn)實(shí)，讓無數(shù)家庭陷入絕望。截至目前，A-T沒有有效的治療方法，醫(yī)生只能通過對(duì)癥治療來延緩病情。目前常用的小鼠模型僅能模擬ATM基因缺失導(dǎo)致的部分系統(tǒng)表型，無法重現(xiàn)患者核心的小腦特異性萎縮、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，導(dǎo)致科學(xué)家長(zhǎng)期缺乏能忠實(shí)反映人類疾病特征的實(shí)驗(yàn)體系。這既嚴(yán)重制約了A-T發(fā)病機(jī)理的系統(tǒng)性解析，也成為相關(guān)藥物研發(fā)走向臨床的關(guān)鍵瓶頸。非人靈長(zhǎng)類（如獼猴）的大腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)發(fā)育模式與人類高度相似，其小腦功能和病變特點(diǎn)更貼近人類患者，因此構(gòu)建能全面模擬人類A-T所有核心癥狀的非人靈長(zhǎng)類模型，已成為推進(jìn)A-T研究、助力藥物研發(fā)的必然選擇與迫切需求。近日，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究團(tuán)隊(duì)，首次利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，在獼猴胚胎中對(duì)ATM基因進(jìn)行精準(zhǔn)敲除，成功創(chuàng)建了ATM功能缺失的獼猴模型。這些基因修飾獼猴在出生后，逐漸表現(xiàn)出與A-T患兒高度一致的臨床特征：生長(zhǎng)遲緩，體重、身長(zhǎng)的增長(zhǎng)明顯落后于同齡獼猴；免疫功能缺陷，更容易感染；眼結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，與人類患者外觀表現(xiàn)相似；血清AFP水平升高，與人類A-T患兒血液指標(biāo)一致；對(duì)輻射和DNA損傷敏感，再次證明ATM缺失的核心影響。最令人矚目的發(fā)現(xiàn)是，這些獼猴首次完整再現(xiàn)了A-T小腦逐漸萎縮和嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)失調(diào)的過程。研究人員通過行為學(xué)、影像學(xué)和病理學(xué)的多重驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，ATM缺陷型獼猴在MRI等腦影像學(xué)檢查中表現(xiàn)出進(jìn)行性的小腦體積萎縮，并伴隨有下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙。組織病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，小腦浦肯野細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這是小腦運(yùn)動(dòng)控制功能受損的核心原因之一。在超微結(jié)構(gòu)層面，浦肯野細(xì)胞呈現(xiàn)線粒體腫脹、髓鞘結(jié)構(gòu)變薄等典型退行性特征。更為重要的是，研究人員首次發(fā)現(xiàn)小腦分子層中間神經(jīng)元的基因表達(dá)發(fā)生紊亂，提示這些神經(jīng)元的異常可能是導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞退化的重要機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為揭示A-T的神經(jīng)退行性病程提供了全新線索，也提出了一個(gè)新的科學(xué)假設(shè)：或許在治療A-T的過程中，除了關(guān)注浦肯野細(xì)胞本身，還應(yīng)該關(guān)注調(diào)控它們功能的分子層中間神經(jīng)元。研究不僅創(chuàng)建了首個(gè)能真實(shí)模擬A-T神經(jīng)系統(tǒng)損傷的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，也是目前唯一能系統(tǒng)研究這一罕見病神經(jīng)退行性機(jī)制的模型。該研究彌補(bǔ)了長(zhǎng)期以來小鼠模型的局限性，證明ATM基因缺失與A-T病程的直接因果關(guān)系，并為進(jìn)一步探索發(fā)病機(jī)制、尋找新的分子靶點(diǎn)提供了關(guān)鍵依據(jù)。同時(shí)，該模型創(chuàng)建也為新藥研發(fā)和療效評(píng)估提供了一個(gè)高度可靠的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。相關(guān)研究成果結(jié)果以ATM deficiency drives phenotypic diversity and Purkinje cell degeneration in a macaque model of Ataxia-Telangiectasia為題，發(fā)表在Cell Reports Medicine上。研究工作依托模式動(dòng)物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長(zhǎng)類設(shè)施）開展，得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、云南省科技廳和中國科學(xué)院等的支持。論文鏈接A-T獼猴模型模式圖