97久久精品人人做人人爽-97久久香蕉国产线看观看-996久久国产精品线观看-9999国产精品欧美久久久久久

蛋白二硫鍵異構酶（PDI）在多種腫瘤中高表達，尤其在膠質母細胞瘤中與腫瘤細胞的生存、侵襲和耐藥密切相關，因此被認為是有潛力的抗腫瘤治療靶點。近日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所通過高通量篩選，從藥物樣化合物庫中發現了PDI抑制劑先導化合物TC8026。團隊以其為基礎進行系統的藥物化學優化，構建了一類以pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one為核心骨架的新型抑制劑系列，其抑制活性相較先導化合物最高提升約20倍。代表性化合物30w、30z、30aa和30ab在體外表現出強效的PDI抑制能力，并在多種膠質母細胞瘤細胞中顯著誘導內質網應激和細胞凋亡。其中，化合物30z在U251異種移植瘤小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長，顯示出良好的體內抗腫瘤效果。團隊揭示了該系列化合物不同于傳統PDI抑制劑的作用方式。研究發現，小分子并非直接攻擊PDI的催化半胱氨酸，而是先結合于PDI的b′結構域變構口袋，通過與關鍵殘基H256和F304的相互作用擾動底物結合界面，并誘導蛋白構象發生重排。這種構象變化暴露出一個原本“隱藏”的非催化半胱氨酸殘基C312，隨后小分子再與C312發生共價反應，從而實現對PDI的穩定抑制。由于C312在PDI家族中具有獨特性，該策略顯著提高了抑制劑的靶點選擇性，避免了傳統共價抑制劑普遍存在的廣譜反應性問題。相關研究成果在線發表在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院等的支持。論文鏈接研究發現靶向PDI新抑制劑