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近日，中國科學院物理研究所科研團隊等，重構(gòu)出有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白OSTα/β的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，首次揭示了OSTα/β新穎的組裝方式及轉(zhuǎn)運機制。在人體消化脂肪的過程中，肝臟合成的膽汁酸首先被運輸?shù)侥懩覂Υ妗＿M食后，膽汁酸被分泌到腸道中，通過乳化作用把脂肪分解為微膠粒。為提高消化效率，約95%的膽汁酸會被回收到肝腸循環(huán)中重復利用。在膽汁酸的肝腸循環(huán)中，有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白OSTα/β作為膽汁酸的關鍵轉(zhuǎn)運蛋白，負責將重吸收的膽汁酸從腸細胞中泵入門靜脈血液，最終使其返回肝臟。OSTα/β屬于溶質(zhì)載體（SLC）蛋白家族，能夠雙向轉(zhuǎn)運膽汁酸和固醇類物質(zhì)。但是，OSTα/β功能異常會導致消化不良、膽汁淤積及肝損傷等疾病。盡管OSTα/β在調(diào)節(jié)激素、應對壓力和脂代謝中發(fā)揮關鍵作用，但其組裝方式及底物轉(zhuǎn)運機制仍不清楚，這一研究瓶頸源于對該轉(zhuǎn)運蛋白精細結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化的直觀認識不足。研究發(fā)現(xiàn)，OSTα/β由兩個OSTα與兩個OSTβ亞基組成，各亞基之間通過緊密的相互作用，保證了OSTα/β的穩(wěn)定性。科研人員進一步研究發(fā)現(xiàn)了OSTα/β中膽汁酸的結(jié)合口袋——該口袋內(nèi)的正電殘基與膽汁酸帶負電基團相互吸引，促進膽汁酸的結(jié)合和轉(zhuǎn)運。結(jié)合分子動力學模擬，研究揭示膽汁酸在轉(zhuǎn)運過程中，會經(jīng)歷180度的翻轉(zhuǎn)，即膽汁酸頭部從朝向細胞內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到細胞外側(cè)，而OSTα/β結(jié)構(gòu)則保持穩(wěn)定狀態(tài)。基于以上研究發(fā)現(xiàn)，科研人員提出了OSTα/β采用新型 “滑梯” 轉(zhuǎn)運模型，該機制區(qū)別于傳統(tǒng)SLC蛋白的“交替訪問”轉(zhuǎn)運模型，即該蛋白在底物轉(zhuǎn)運過程不發(fā)生大幅度的構(gòu)象變化，而是利用半嵌入膜內(nèi)的特殊通道，實現(xiàn)膽汁酸從胞內(nèi)到胞外或從胞外到胞內(nèi)的雙向轉(zhuǎn)運，且轉(zhuǎn)運方向取決于膽汁酸跨細胞膜的濃度梯度。研究首次解析了人膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白OSTα/β復合體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)并闡明了其獨特的工作機理，解決了長期以來關于OSTα/β組裝方式和轉(zhuǎn)運機制不明的根本問題，為理解膽汁酸的跨膜運輸提供了全新的結(jié)構(gòu)框架，也為針對OSTα/β的靶向藥物開發(fā)奠定了堅實的理論基礎。相關研究成果發(fā)表在《自然》（Nature）上。論文鏈接OSTα/β蛋白結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)運機制模型研究揭示OSTα/β蛋白轉(zhuǎn)運膽汁酸的機制