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臨床研究顯示，經(jīng)典致幻劑如麥角酸二乙酰胺（LSD）、裸蓋菇素（psilocybin）等，在治療重度抑郁癥、難治性抑郁及焦慮相關(guān)疾病方面展現(xiàn)出顯著療效，但其致幻副作用始終是阻礙其臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。傳統(tǒng)理論將5-HT2A受體激活后的Gq信號通路過度激活視為致幻主因，這一觀點難以完全解釋致幻劑的復(fù)雜藥理特性。中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所等合作，系統(tǒng)表征了5-HT2A受體激活后觸發(fā)的下游信號級聯(lián)反應(yīng)，首次確證Gi信號通路在致幻劑作用中的關(guān)鍵功能，揭示了經(jīng)典致幻劑作用的新機制。研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，解析了五種不同配體—受體—G蛋白復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，包括DOI和psilocin結(jié)合的5-HT2AR-Gi復(fù)合物，以及DOI、ariadne和DOI-NBOMe結(jié)合的5-HT2AR-Gq復(fù)合物。這些精細(xì)結(jié)構(gòu)揭示，配體特異性受體構(gòu)象是決定G蛋白選擇性的關(guān)鍵因素。基于這一分子機制，研究團隊通過理性藥物設(shè)計，開發(fā)出新型5-HT2AR選擇性Gq偏好性激動劑DOI-NBOMe。在臨床前模型中，DOI-NBOMe展現(xiàn)出類抗焦慮和類抗抑郁功效，卻未誘發(fā)致幻樣效應(yīng)，實現(xiàn)了致幻劑的治療效益與致幻副作用的有效分離。該研究為理解致幻劑的作用機制提供了全新理論框架，開創(chuàng)了基于受體信號偏好性進行精準(zhǔn)藥物設(shè)計的新范式，為開發(fā)新一代非致幻型精神疾病治療藥物奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果以Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling為題，發(fā)表在《自然》（Nature）上。論文鏈接靶向5-HT2A受體的致幻劑及非致幻類似物的藥理學(xué)特征基于結(jié)構(gòu)設(shè)計開發(fā)新型5-HT2AR Gq偏好性激動劑