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尼帕病毒是一種高度致病的人畜共患病毒，可引發嚴重的呼吸道疾病和致死性腦炎。然而，目前針對尼帕病毒尚無獲批的特異性抗病毒藥物或疫苗，其復制與致病機制仍不明晰。

近日，中國科學院武漢病毒研究所研究團隊，發現宿主RNA表觀修飾酶NSUN2被納入病毒復制調控網絡，成為連接RNA甲基化與蛋白翻譯后調控的關鍵樞紐。

研究發現，感染發生后，病毒基質蛋白M與NSUN2直接相互作用，抑制其經由蛋白酶體途徑的降解，明顯提高細胞內NSUN2的穩定性和豐度，為后續病毒RNA修飾和蛋白調控過程奠定了分子基礎。在RNA層面，NSUN2通過其催化結構域，在尼帕病毒RNA上催化5-甲基胞嘧啶（m⁵C）修飾。研究顯示，病毒基因組RNA及多種病毒mRNA均存在明顯m⁵C修飾，其中編碼M蛋白的mRNA是重要靶標之一。m⁵C修飾明顯增強病毒RNA的穩定性，使其在細胞內得以持續存在并高效翻譯，從而維持關鍵病毒蛋白的充足表達。當NSUN2的甲基轉移酶活性受到抑制，或關鍵修飾位點被破壞時，病毒RNA更易發生降解，病毒復制能力隨之下降。

除RNA修飾功能外，NSUN2還通過其非催化結構域，參與病毒蛋白的翻譯后調控。作為分子支架，NSUN2可招募泛素接頭蛋白GNB2，并進一步促進E3泛素連接酶TRIM28與病毒M蛋白形成復合物，驅動其發生特定類型的泛素化修飾。這一泛素化過程對M蛋白的細胞內轉運和功能發揮具有重要影響，從而在蛋白層面進一步支持病毒復制。由此，NSUN2通過催化與非催化結構域的分工協作，在RNA甲基化與蛋白泛素化兩個層面，形成一套相互銜接的調控機制：一方面穩定病毒RNA，保障關鍵蛋白的持續表達；另一方面調控核心病毒蛋白的功能狀態，共同推動尼帕病毒在宿主細胞內高效復制。

基于這一機制框架，靶向宿主依賴性通路的抗病毒潛力也得到了驗證。研究證實，蛋白酶體抑制劑carfilzomib以及抑制m⁵C修飾的小分子MY-1B，均能有效抑制尼帕病毒復制，并在動物模型中降低病毒載量和組織損傷。聯合干預兩條通路時，可同時削弱病毒RNA穩定性和蛋白功能調控，產生更為明顯的抗病毒效果。

該研究揭示了尼帕病毒如何通過劫持單一宿主因子，在RNA表觀修飾與蛋白泛素化兩個層面，協同調控病毒復制的分子機制。這一發現深化了學界對高致病性RNA病毒宿主依賴性的理解，也為發展宿主導向型、聯合靶向的抗病毒策略提供了新思路和理論依據。

相關研究成果發表在Protein&Cell上。

研究發現宿主RNA表觀修飾酶NSUN2調控尼帕病毒復制機制