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據統計，有超過半數的患者在接受嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法治療后出現復發，主要原因之一是白血病細胞的抗原在治療壓力下表達降低，進而產生免疫“逃逸”。

近日，中國科學院過程工程研究所等團隊提出一種兼具“細胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的連接子策略，通過精準“粘合”CAR-T細胞與白血病細胞，大幅增強CAR-T細胞對白血病細胞的識別與殺傷能力，同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細胞，實現CAR-T細胞治療與化療的高效聯合，為破解CAR-T療法長期面臨的復發、耐藥和療效衰減等臨床難題提供解決思路。

團隊通過對大量臨床樣本的分析發現，不同類型和不同病程階段的白血病細胞，以及相應靶點的同源CAR-T細胞，均特異性高表達CD71蛋白。基于這一發現，研究團隊通過精準調控溶劑環境和組裝條件，誘導CD71天然配體鐵蛋白進行有序自組裝，創制了“鐵蛋白團簇細胞連接子”（FACE）仿生新劑型。FACE就像是特制的“雙面膠”，通過結合CD71蛋白，穩固地“粘”在CAR-T細胞表面，進入體內后，FACE的另一端則牢牢“抓住”白血病細胞表面的CD71蛋白，以此促進CAR-T細胞對白血病細胞的識別和殺傷，提升CAR-T細胞的抗原敏感性。

研究人員在常規抗原水平的白血病小鼠模型中發現，僅需傳統CAR-T細胞1/5的治療劑量，FACE-CAR-T細胞即可達到同樣的療效，同時還能顯著降低細胞因子釋放綜合征等副作用風險。在白血病細胞表面抗原密度降至正常值10%以下時，傳統CAR-T細胞已基本失效，難以遏制白血病進程，但FACE-CAR-T細胞仍能有效識別并清除體內白血病細胞，PDX模型小鼠生存率達100%。

研究團隊還巧妙利用鐵蛋白的籠型結構，創制了載藥細胞連接子FACED。研究人員將三氧化二砷、長春新堿、柔紅霉素、阿糖胞苷等多種臨床化療藥物裝載進FACE中，直接遞送到白血病細胞，實現了CAR-T細胞治療和化療的高效聯合。實驗結果顯示，FACED-CAR-T細胞能夠有效治療初始負荷高達40%且抗原低表達的白血病PDX模型小鼠。FACED-CAR-T細胞不僅能增強對低表達抗原白血病細胞的殺傷，還能高效清除體內抗原陰性的“逃逸”白血病細胞，有望克服CAR-T細胞治療過程中由于抗原表達缺失導致的白血病復發。

在臨床轉化潛力方面，該創新劑型展現出多重優勢。FACE由人體內源成分鐵蛋白和FDA批準材料聚乙二醇組成，生物相容性好，且操作簡便，30分鐘共孵育即可錨定于CAR-T細胞表面。該研究使用了20余種高度貼近臨床的白血病患者來源異種移植模型及人源化模型，臨床樣本超過250例，系統評估了臨床前安全性和療效，為臨床轉化奠定了基礎。研究團隊同時構建了首個FACE體系增效數據庫和預測模型，覆蓋多種白血病亞型、不同病程階段以及復發耐藥場景，預測平均誤差僅1.4%，為未來患者篩選和治療方案的制定提供了便捷的預測工具。

相關研究成果發表在《細胞》（Cell）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會等的支持。

鐵蛋白團簇細胞連接子增效CAR-T細胞治療白血病