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????工程微生物在生物制造、疾病治療、環境修復等領域展現出廣闊應用前景，但其在環境中的潛在擴散風險也引發了生物安全方面的擔憂。因此，亟需發展穩定、可靠的生物封控技術予以應對。目前，基于CRISPR-Cas系統構建的“自殺開關”雖可用于工程菌封控，但其在長期培養和強選擇壓力下，易因基因突變導致功能失效、出現逃逸細胞，進而制約了該技術的實際應用。近日，中國科學院微生物研究所研究團隊在工程菌生物安全控制領域取得進展。研究團隊提出將毒素—抗毒素模塊與CRISPR-Cas系統偶聯的生物封控新策略——ATTACH，并構建了具有遺傳穩定性的雙層生物安全開關，為工程微生物的安全應用提供了新思路。研究團隊基于前期在CRISPR護衛系統CreTA方面的原創性發現，設計并構建了生物封控系統ATTACH。該系統采用“雙保險”機制進行封控：一方面，CRISPR-Cas系統作為主要殺傷模塊，在誘導條件下通過Cas3介導的染色體大規模降解，快速殺滅工程菌；另一方面，當CRISPR效應蛋白基因突變或蛋白失活時，毒素—抗毒素模塊釋放毒素并觸發細胞死亡，從而清除逃逸細胞，明顯提高了封控系統的穩定性和效率。團隊進一步通過優化迭代，構建了無需抗生素篩選標記的ATTACH3，并在益生菌Nissle 1917中進行了評估。在小鼠腸道模型中，經ATTACH系統誘導168小時后，工程菌逃逸率接近10?9，超出美國國立衛生研究院（NIH）推薦的生物安全標準（10?8）約10倍。應用研究表明，該系統對工程菌生長及番茄紅素（抗氧化劑）的合成產量均無明顯影響，并在多種細菌中展現出跨物種“即插即用”特性。該研究為益生菌及其他工程微生物的安全應用提供了重要技術支撐。相關研究成果發表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院的支持。論文鏈接基于CRISPR偶聯毒素—抗毒素系統開發的生物封控技術ATTACH