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髓系細胞觸發受體2（Trem2）是中樞神經系統中主要在小膠質細胞上表達的關鍵免疫受體。近日，中國科學院深圳先進技術研究院等揭示了Trem2在缺血性腦卒中后通過調控小膠質細胞介導神經炎癥，進而加劇腦損傷的新機制，為理解卒中病理過程及臨床轉化提供了重要的新視角。團隊對文獻普遍使用的腦中動脈栓塞（MCAO）卒中模型進行了系統評估，發現該模型無法有效模擬人類卒中患者大腦及外周血中Trem2表達顯著上調的病理特征。團隊以Trem2基因敲除小鼠或顱內注射可溶性Trem2重組蛋白的小鼠為研究對象，采用能夠強烈誘導神經炎癥的光化學栓塞法（PT）進行造模。結果顯示，Trem2及其可溶形式均顯著促進了小膠質細胞介導的神經炎癥反應，加劇了梗死灶周圍神經元的死亡，并導致神經功能受損加重。這一發現與基于MCAO模型的既往報道相反，卻與臨床數據高度吻合，提示模型選擇是影響研究結論的關鍵因素。團隊通過整合小鼠卒中模型與卒中患者的轉錄組數據，鑒定出糖蛋白Gpnmb為Trem2下游具有物種保守性的關鍵調控靶點，并證實顱內注射可溶性Gpnmb重組蛋白可抵消Trem2敲除所帶來的神經保護效應。臨床樣本的分析顯示，卒中患者外周血中可溶性Trem2和Gpnmb的水平可有效預測疾病嚴重程度，展現出作為生物標志物的潛在應用價值。研究揭示了Trem2-Gpnmb軸在缺血性腦卒中后通過加劇神經炎癥導致腦損傷的新機制，強調了在腦疾病研究中選擇與臨床高度契合的動物模型的重要性。不同于慢性神經退行性疾病，在急性腦損傷中，Trem2過度驅動小膠質細胞炎癥反應，使其保護作用被削弱，反而造成神經損傷。研究提示，由于動物模型難以完全符合臨床病理特征，研究者需要根據具體科學問題選擇貼近臨床某一病理特征的合適模型，才能得出具有臨床轉化意義的研究結論。相關研究成果發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。研究工作得到國家自然科學基金等的支持。論文鏈接篩選與鑒定Trem2下游物種保守性的靶基因