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阿爾茨海默病中，神經(jīng)細胞內(nèi)磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的異常聚集與神經(jīng)退行性病變相關(guān)。同時，大腦葡萄糖代謝降低是預(yù)測認知功能障礙的重要臨床指標。一個如同纏住神經(jīng)元的“結(jié)”，一個好似掐斷能量供給的“閘”，但這兩個特征如何協(xié)同作用并共同驅(qū)動阿爾茨海默病進程，仍是尚未闡明的問題。近日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所等，揭示了葡萄糖代謝降低與p-Tau協(xié)同作用，通過調(diào)控RIPK1介導(dǎo)的程序性壞死通路，驅(qū)動阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的分子機制。體外細胞實驗與體內(nèi)動物模型研究表明，葡萄糖代謝降低與p-Tau并非獨立發(fā)揮作用，而是形成協(xié)同效應(yīng)，共同誘導(dǎo)神經(jīng)元程序性壞死并導(dǎo)致神經(jīng)元丟失。在低濃度葡萄糖環(huán)境下，異常積累的p-Tau可作為功能性分子支架，直接招募程序性壞死關(guān)鍵激酶RIPK1。同時，程序性壞死檢查點蛋白A20表達下調(diào)，削弱其對該通路的負向調(diào)控作用，從而解除對細胞死亡的抑制。這一“協(xié)同調(diào)控”機制共同促進神經(jīng)元程序性壞死。在干預(yù)層面，補充乙酰左旋肉堿恢復(fù)A20表達，或利用RIPK1中間結(jié)構(gòu)域來源的肽段，阻斷p-Tau與RIPK1的相互作用，均可在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠模型中抑制神經(jīng)元程序性壞死，減輕腦萎縮，并緩解學(xué)習(xí)記憶功能損傷。該研究揭示了一條由p-Tau–RIPK1軸介導(dǎo)的代謝驅(qū)動型程序性壞死機制，為理解大腦葡萄糖代謝與Tau病理之間的功能聯(lián)系提供了依據(jù)，并為阿爾茨海默病的干預(yù)策略提供了新思路。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會和中國科學(xué)院等的支持。論文鏈接葡萄糖代謝降低與p-Tau協(xié)同驅(qū)動神經(jīng)元程序性壞死的作用機制示意圖