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在大腦中，除了神經元，還住著數量龐大的星形膠質細胞，它們如同守護星一樣，維持神經元正常運作。但當大腦生病，如患上阿爾茨海默病，這些“守護星”也會“黑化”，反而加速神經元死亡。如何“馴化”星形膠質細胞，讓它們重新成為大腦的修復者？關鍵在于找到控制它們行為的“開關”——轉錄因子。它們就像細胞里的“總指揮”，決定基因表達或沉默。但人體內轉錄因子多達上千個，傳統逐一排查效率很低。日前，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心等，開發了體內功能獲得性擾動測序平臺iGOF-Perturb-seq，繪制出首張星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜，并從中篩選出一個潛在的阿爾茨海默病“干預開關”。研究人員通過單細胞測序技術，讀取了近40萬個星形膠質細胞的轉錄組“工作日志”，并通過條形碼生成“指令包”，且每個“指令包”都自帶一個獨特的“身份證”條形碼。此后研究以攜帶星形膠質細胞特異性啟動子的腺相關病毒為載體，制作“智能快遞員”，把近1000個轉錄因子的“指令包”，分別精確地送到小鼠的星形膠質細胞中，讓每個細胞的狀態和它收到的“指令包”精準關聯。基于以上工作，團隊成功繪制出星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜。這張圖譜就像“藏寶圖”一樣，幫助研究人員快速篩選出能抑制星形膠質細胞“黑化”的候選“總指揮”。團隊最終篩選出39個候選分子，經模仿神經炎癥測試發現了出色的“保護師”——轉錄因子Ferd3l。團隊在阿爾茨海默病模型小鼠身上檢驗Ferd3l的效果。靜脈注射后，該轉錄因子的“指令包”在患病小鼠的整個大腦星形膠質細胞中起效，顯著改善患病小鼠認知障礙，并在新物體識別和Y迷宮測試中表現得接近健康小鼠。分析發現，Ferd3l不僅讓星形膠質細胞變得“溫和”，還重建了它們與神經元、小膠質細胞等其他腦細胞之間的健康對話。它就像一個“調解員”，讓原本混亂、充滿攻擊性的腦內環境，恢復成有序協作的網絡。這項研究或為阿爾茨海默病帶來希望。未來，科學家或可以利用這張圖譜為帕金森病和漸凍癥等腦疾病，尋找更多潛在的“保護師”。相關研究成果發表在《科學》（Science）上。論文鏈接體內高通量功能獲得性擾動測序平臺星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜