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核小體核心顆粒是真核生物染色質的基本單位，由組蛋白八聚體纏繞147 bp DNA，形成左手超螺旋結構。作為DNA加工機制的主要物理屏障，它在幾乎所有DNA相關生物過程中起關鍵作用。組蛋白變體H3.3與經典H3.2存在四個氨基酸差異，其中N端尾部的絲氨酸31可發生磷酸化修飾。研究表明，H3.3S31ph通過排斥ZMYND11、招募SETD2和p300等機制，動態調控核小體狀態與FACT復合物結合，從而在巨噬細胞免疫應答、胚胎干細胞分化及早期胚胎發育中，驅動快速轉錄重編程。這一修飾作為分子開關，能將H3.3核小體從穩定狀態，轉化為動態活化構型。然而，H3.3影響核小體穩定性和動態性的具體機制尚不明確。中國科學院生物物理研究所李偉和首都醫科大學基礎醫學院陳萍團隊在研究中，為H3.3及其Ser31磷酸化，如何調控核小體動態性和轉錄應答提供了新機制見解。核小體動態結構的精確表征是確定變體H3.3作用的關鍵一步，研究人員首先通過利用體外核小體組裝體系，結合自主建立的高時空分辨單核小體磁鑷操控技術，解析了H3.3和FACT對核小體穩定性及結構動力學過程的影響。研究表明，H3.3不會顯著改變核小體的穩定性，但能增強核小體完整性的維持。與經典H3相比，H3.3能更高效地招募FACT復合物，從而抵消FACT核小體的作用。FACT與H3.3核小體的結合會進一步穩定核小體結構，而這一效應可被H3.3第31位絲氨酸磷酸化逆轉。通過全基因組分析，研究人員發現，H3.3的沉積及其Ser31位點磷酸化能動態調控核小體狀態，影響FACT結合，并調節巨噬細胞在刺激條件下的轉錄應答。H3.3S31位點的選擇性磷酸化，作為一個關鍵分子開關，使H3.3核小體從穩定的維持狀態，轉變為動態的活躍構型。該分子開關使細胞能夠快速響應環境刺激，從而促進轉錄激活。該研究結合多種技術手段，揭示了組蛋白變體H3.3，如何通過其獨特的磷酸化修飾與FACT復合物動態，協同調控巨噬細胞激活的分子機制。H3.3S31ph與FACT復合物的協同作用，在響應環境信號調控染色質狀態中發揮核心作用。該研究將為開發靶向治療策略提供重要參考，通過調控H3.3磷酸化和FACT功能通路，治療染色質功能異常相關疾病。相關研究成果發表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上。論文鏈接H3.3S31磷酸化可充當分子開關，調控核小體從穩定狀態向活化狀態的動態轉變。