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自身免疫性肝炎是一類由免疫系統異常激活引起的肝臟炎癥性疾病。當前臨床治療依賴免疫抑制策略，但部分患者療效有限且易復發，因其分子致病機制尚未完全闡明，限制了靶向治療藥物的開發。因此，解析發病機制對開發新型治療策略、突破臨床困境至關重要。

近日，中國科學院上海營養與健康研究所揭示了去泛素化酶CYLD在自身免疫性肝炎中的關鍵調控作用，發現CYLD蛋白剪切是驅動肝臟炎癥反應的重要分子開關，并闡明了CYLD-MEK1/2信號軸在免疫介導性肝損傷中的關鍵作用機制，為自身免疫性肝炎的精準干預奠定了新的理論基礎并提供了潛在靶點。

研究人員在刀豆蛋白A誘導的小鼠自身免疫性肝炎（EAH）模型中發現，疾病進程伴隨CYLD蛋白水平顯著下降及特異性剪切片段產生。該過程由Caspase-8介導，并發生在CYLD的Asp215位點。通過構建抵抗剪切的突變型CYLD小鼠，研究人員發現阻斷CYLD剪切可顯著緩解肝組織壞死和炎癥反應，增強小鼠對免疫性肝損傷的耐受能力。研究利用骨髓移植實驗與細胞特異性點突變小鼠進一步明確，僅在巨噬細胞中引入CYLD-D215A突變即可產生顯著保護效應，表明巨噬細胞內CYLD的穩定性是抑制自身免疫性肝炎的關鍵。

在分子機制層面，研究發現炎癥因子TNFα可誘導巨噬細胞中CYLD發生剪切，從而增強巨噬細胞對警報素S100A9的敏感性，促進招募中性粒細胞的趨化因子過量表達，驅動中性粒細胞浸潤并加劇肝損傷。研究顯示，CYLD通過特異性去除MEK1/2蛋白的K63多聚泛素鏈，削弱MEK1/2與上游RAF激酶的相互作用，從而抑制MEK1/2的磷酸化激活及其下游炎性基因表達。同時，研究鑒定出E3泛素連接酶TRIM25與CYLD協同調控MEK1/2的泛素化修飾。應用MEK1/2抑制劑，能夠減輕EAH小鼠的肝臟炎癥和損傷，驗證了該信號軸在疾病進展中的核心作用。

這一研究揭示了CYLD蛋白剪切在自身免疫性肝炎中的致病作用機制，提出了“CYLD剪切—MEK1/2激活—炎癥趨化因子過量產生”的全新調控軸線，不僅深化了對免疫介導性肝臟炎癥發生機制的認識，也為靶向CYLD穩定性及MEK信號通路的創新治療策略提供了重要理論依據。

相關研究成果在線發表在《先進科學》（Advanced Science）上。研究工作得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金等的支持。

CYLD-MEK1/2軸調控自身免疫性肝炎的機制示意圖