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膽管癌是一種起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，化療耐藥性是導(dǎo)致治療失敗和患者死亡的關(guān)鍵原因。此前研究表明，BCL-XL是維持膽管癌細(xì)胞存活的核心蛋白。中國科學(xué)院昆明動物研究所研究團(tuán)隊(duì)基于前期發(fā)現(xiàn)的血小板泛素—蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）關(guān)鍵組分低表達(dá)特性，創(chuàng)新性地開發(fā)了BCL-XL的蛋白降解靶向嵌合體PROTAC分子。研究系統(tǒng)評估了靶向BCL-XL的PROTAC分子在膽管癌治療中的抗腫瘤潛力及其對血小板的安全性。在基于兩種E3泛素連接酶（CRBN和VHL）構(gòu)建的BCL-XL降解劑中，基于CRBN的PROTAC分子表現(xiàn)出更優(yōu)的BCL-XL降解效率和更強(qiáng)的膽管癌細(xì)胞殺傷能力，同時(shí)顯著減輕對血小板的毒性。值得注意的是，當(dāng)該P(yáng)ROTAC分子與常用化療藥物吉西他濱聯(lián)用時(shí)，展現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)，在體內(nèi)模型中亦表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。該研究首次將BCL-XL蛋白降解策略與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，在增強(qiáng)療效的同時(shí)有效規(guī)避了血小板毒性，為膽管癌的治療提供了兼具安全性與有效性的全新范式，具有重要的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值。相關(guān)研究成果以Targeting BCL-XL for degradation synergizes with gemcitabine against cholangiocarcinoma為題，發(fā)表在BMC Medicine上。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃和云南省“興滇英才支持計(jì)劃”等的支持。論文鏈接BCL-XL PROTAC協(xié)同吉西他濱治療膽管癌的作用示意圖