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表皮生長因子受體（EGFR）是肺癌等惡性腫瘤的關(guān)鍵致癌驅(qū)動基因。針對其經(jīng)典突變類型，已有系列靶向藥物應(yīng)用于臨床。然而，部分患者攜帶的EGFR罕見突變亞型，其致癌分子機(jī)制闡釋不充分，導(dǎo)致臨床治療反應(yīng)不佳。因此，識別并闡明罕見EGFR突變的致病機(jī)制，是當(dāng)前腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域亟待突破的難點(diǎn)之一。近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等，發(fā)現(xiàn)了新的EGFR突變體（EGFR R252C），揭示了其通過直接磷酸化并激活ERK1/2促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的新功能，并驗(yàn)證了阿法替尼對該突變腫瘤的臨床治療潛力。通過基因測序，研究在同時罹患肺癌和腦膠質(zhì)瘤患者的腫瘤樣本中，發(fā)現(xiàn)了EGFR罕見突變——位于細(xì)胞外區(qū)域的第252位精氨酸突變?yōu)榘腚装彼幔碋GFR R252C。但是，該突變在腫瘤中的具體生物學(xué)功能與機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，在無配體結(jié)合條件下，R252C突變像一把“分子鎖”一樣，通過新形成的二硫鍵直接將兩個EGFR分子牢牢鎖在一起，形成穩(wěn)定的二聚體。這種異常的二聚化，引發(fā)了EGFR受體結(jié)構(gòu)的改變，使得突變后的EGFR本身幾乎不發(fā)生自磷酸化，卻能夠繞過經(jīng)典步驟，直接與下游的關(guān)鍵信號分子ERK1/2結(jié)合，磷酸化并激活ERK1/2，促進(jìn)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長。藥物篩選和分析發(fā)現(xiàn)，第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼能夠抑制由EGFR R252C突變驅(qū)動的ERK1/2活化和腫瘤生長。在針對該患者的個案治療中，阿法替尼的使用，能夠控制其多發(fā)性肺癌和膠質(zhì)瘤的進(jìn)展，并延長無進(jìn)展生存期。該研究從機(jī)制層面解釋了這一罕見EGFR突變的致癌性，為攜帶該突變的患者提供了直接可行的治療選擇。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院等的支持。論文鏈接患者來源的R252C突變對EGFR的替代激活促進(jìn)癌癥進(jìn)展