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????阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病之一。近年來，睡眠—覺醒節律紊亂被認為是阿爾茨海默病早期的重要生物學標志與病理風險因素之一，其出現時間遠早于認知障礙等典型臨床癥狀。然而，學界對這一現象涉及的關鍵腦區與神經機制尚不明晰，制約了阿爾茨海默病早期干預策略的研發進程。????近日，中國科學院上海有機化學研究所研究團隊，系統揭示了阿爾茨海默病早期睡眠障礙的潛在機制。研究團隊通過5xFAD轉基因阿爾茨海默病小鼠模型，結合睡眠監測、全細胞膜片鉗、藥理學調控等多種技術手段發現，2月齡階段的5xFAD小鼠已出現暗周期特異性覺醒過度及腦狀態轉換能力下降的病理表型。在機制層面，研究團隊觀察到藍斑神經元存在暗周期時相特異性自發放電頻率升高的現象，其底層機制表現為：Aβ寡聚體干擾了維持藍斑神經元正常活動水平的α2A型去甲腎上腺素受體功能，使其對兩種具有神經元活性“剎車”效應的電壓門控鉀離子通道4（Kv4）與電壓門控鉀離子通道7（Kv7）的調節功能失靈，進而造成藍斑神經元興奮性在暗周期出現異常升高。研究進一步顯示，采用藥理學手段激活α2A型去甲腎上腺素受體或增強Kv7通道功能，可有效恢復藍斑神經元的正常電活動，并明顯改善阿爾茨海默病小鼠的睡眠—覺醒節律紊亂，使其恢復至正常水平。該研究揭示了阿爾茨海默病早期睡眠障礙的關鍵異常腦區與潛在機制，并提示α2A型去甲腎上腺素受體與Kv7通道可作為早期干預的潛在治療靶點，為研發針對阿爾茨海默病早期睡眠癥狀的精準治療策略提供了新思路。相關研究成果發表在Alzheimer's & Dementia上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、上海市等的支持。論文鏈接阿爾茨海默病早期睡眠障礙機制的工作模型